BIOEQUIVALENCIA

Desde el punto de vista práctica la bioequivalencia se "podría" definir como la igualdad de absorción y biodisponibilidad  de un principio activo a la misma concentración en la misma presentación pero de distinta casa comercial o nominación (genérico, de marca)

La bioequivalecia entre dos productos de manera ideal se puede definir como: Dos formas de dosificación que no difieren significativamente en su tasa y extensión de absorción.

La velocidad y el grado en que un fármaco de una forma de dosificación está disponible para la absorción biológica o su uso dependen en gran medida de los materiales en la formulación y del método de fabricación, y sucede que:

1. Fármacos de la misma casa comercial y formulado en distintas formas de dosificación poseen biodisponibilidad distinta que determina el grado de eficacia y eficiencia terapéutica  
2. Por otro lado lo más común que sucede, es que dos comprimidos de la misma concentración, aparentemente idénticos o equivalentes farmacéuticos son diferentes en excipientes y métodos de fabricación.

Lo que podría determinar que en las dos perspectivas variaran ampliamente la biodisponibilidad en el efecto terapéutico esperado, y que  pueden determinar en la aparición de RAM (Reacciones Adversas de Medicamentos) que afectan directamente la calidad de vida de pacientes polimedicados.

Los equivalentes farmacéuticos contienen cantidades idénticas de ingrediente farmacéutico activo, pero  no contienen los mismos ingredientes inactivos, sin embargo deben cumplir con el mismo patrón de actividad, fuerza, calidad, pureza, incluyendo  potencia, y cuando proceda la uniformidad del contenido,  tiempos de desintegración y/o velocidades de disolución determinadas en la USP.

Siendo las formas farmacéuticas sólidas las más extendidas para el consumo con y sin prescripción médica u OTC. La USP determina requisitos para la disolución de capsulas y comprimidos que son parte integral de los estudios de biodisponibilidad.

 

Según la USP, la biodisponibilidad significativa y los problemas de bioequivalencia que pueden revelarse mediante pruebas de disolución que puede ser determinadas por uno o más de los siguientes factores:

•  Tamaño de partícula del fármaco.   
•  Cantidades excesivas de un excipiente como por ejemplo: lubricantes. 
•  Materiales de revestimiento 
• Inadecuados  desintegrantes de tabletas o cápsulas.

Mediante estudios realizados no solo se ha demostrado que la bioequivalencia existe en productos de diferentes fabricantes; sino que también se han producido variaciones en la biodisponibilidad de diferentes lotes de productos farmacéuticos del mismo fabricante. Variaciones en la biodisponibilidad de ciertos fármacos han dado lugar a varios fracasos terapéuticos en pacientes que tomaron dos fármacos no equivalentes durante su tratamiento.

¿PERO QUÉ SON PRODUCTOS FARMACÉUTICOS BIOEQUIVALENTES?

Según la FDA los productos farmacéuticos bioequivalentes son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuya velocidad y extensión de absorción no muestran una diferencia significativa cuando se administran a la misma dosis molar del  grupo terapéutico en condiciones experimentales similares, ya sea en dosis única o dosis múltiple.

Alternativa farmaceutica. Se denominan a aquellos productos farmacéuticos que contienen un grupo terapéutico idéntico o su precursor pero no necesariamente en la misma cantidad, forma de dosificación, o como  sal o éster.

Algunos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas pueden ser equivalentes en el grado de su absorción pero no en su velocidad de absorción y, sin embargo, pueden considerarse bioequivalentes dichas diferencias en la velocidad de absorción son intencionales y se reflejan en el etiquetado tal como sucede con los sólidos orales de liberación modificada.

Equivalentes terapéuticos. Términos usados para denominar equivalentes farmacéuticos que esencialmente proporcionan el mismo efecto terapéutico cuando se administra a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación.

Estudios de Bioequivalencia. Los estudios de bioequivalencia usualmente se realizan usando un diseño de cruce en el que cada sujeto recibe cada una de las formas de dosificación de prueba. Se supone que el estado fisiológico del sujeto no cambia significativamente durante la duración del estudio.

Estudio de Diseño Cruzado.

Intervienen de 12 a 24 individuos cuidadosamente emparejados (generalmente hombres sanos de 18 a 40 años y con altura y peso similares) se administra ambos productos bajo condiciones de ayuno que esencialmente sirve como su propio control.

Para evitar el sesgo de resultados en la prueba, a cada sujeto se le asigna aleatoriamente uno de los dos productos para la primera fase del estudio.

Una vez que se administra el primer producto asignado, se extraen muestras de sangre o plasma de los sujetos en tiempos predeterminados y se analizan para el resto de fármaco activo y sus metabolitos en función del tiempo. 

El mismo procedimiento se repite (crossover) con el segundo producto después de un intervalo apropiado, y en el que se asegura que no hay fármaco residual del primer producto administrado y  que altere artificialmente los resultados de la prueba de la segunda producto. 

Posteriormente, los datos de la población de pacientes se tabulan y los parámetros utilizados para evaluar y comparar la biodisponibilidad son Cmax, Tmax Y AUC que se analizan con procedimientos estadísticos.

Las diferencias inherentes en cada individuo dan como resultado diferentes patrones de absorción, metabolismo y excreción del fármaco. Estas diferencias también deben ser analizadas estadísticamente para separarlas de los factores de biodisponibilidad relacionados con los productos

 A continuación presentamos el siguiente gráfico para darnos una idea de lo que puede suceder en este tipo de estudios.

Curva concentración-tiempo en suero que muestra las concentraciones máximas, tiempos máximos y áreas bajo las curvas (AUC) para cantidades iguales de fármacos de tres formulaciones diferentes después de administrados por vía oral. (Cortesía de D. I. Chodos y A. R. Disanto, Upjohn.) 

Según la FDA, un fármaco genérico se considera bioequivalente si la tasa y el grado de absorción no muestran una diferencia significativa con respecto al fármaco de marca cuando se administra  la misma dosis molar del ingrediente terapéutico en las mismas condiciones experimentales.

En el diseño y la evaluación de la bioequivalencia, la FDA emplea la regla 80/20, que requiere que un estudio sea lo suficientemente grande como para proporcionar una probabilidad del 80% para detectar una diferencia de 20% en la biodisponibilidad media.

La FDA recomienda la sustitución genérica sólo entre los productos que ha evaluado para ser terapéuticamente equivalente.

En estudios de bioequivalencia a más de las características físicas y anatómicas de los pacientes también se debe tomar en cuenta  variables que pueden contribuir a las diferencias entre formas farmacéuticas.

Por ejemplo, en la fabricación de un comprimido pueden utilizarse diferentes excipientes como: agentes desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes, saborizantes y material de recubrimiento. 

El tamaño de partícula o forma cristalina del ingrediente activo farmacéutico puede variar entre las formulaciones. El comprimido puede variar en forma, tamaño y dureza, dependiendo de los punzones, matrices y fuerzas de compresión usadas en el proceso.

 

BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad para el sistema biológico de un producto farmacéutico es parte integral de los objetivos del diseño de la forma de dosificación y  primordial para la eficacia del medicamento.

El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco depende de la absorción o entrada del fármaco a la circulación sistémica, y es necesario estudiar el perfil farmacocinético del fármaco, de sus metabólitos en función del tiempo en una muestra apropiada de un sistema biológico, por ejemplo sangre, plasma, orina.

Desde este punto de vista se toma en consideración que la biodisponibilidad del 100% es para aquellos  medicamentos que se administran por vía intravenosa, aquí la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica es igual a la dosis total administrada.

El concepto de biodisponibilidad para su estudio está habitualmente relacionado principalmente con aquellos medicamentos que se administran por vía oral, y  que para ejercer su efecto sufren modificaciones en el tracto gastrointestinal influenciado por consideraciones anatómicas y fisiológicas del paciente medicado, y de las propiedades físico-químicas del ingrediente farmacéutico activo, su forma farmacéutica administrada. Que ya fueron tratadas en temas anteriores.

Los estudios de biodisponibilidad también puede referirse a la absorción de un fármaco administrado por otras vías, tales como inyección intramuscular (IM), parches transdérmicos, ungüentos y otras preparaciones tópicas, e implantes, que también requieren absorción antes de alcanzar la circulación sistémica.

Una vez entregada esta pequeña introducción empecemos.

La  biodisponibilidad según la FDA está definida como:

-"La tasa y el grado en que el ingrediente activo o parte del mismo se absorbe a partir de un fármaco y está disponible en el sitio de acción".-

Esta definición hace referencia de manera implícita al receptor como el sitio de acción, pero desde mi punto de vista es difícil medir que cantidad de principio activo y cuántos en cantidad numérica receptores están reaccionando con el mismo.

Una definición más práctica y fácil de interpretar es la que se da a continuación:

"La biodisponibilidad se define más comúnmente como la velocidad y el grado en que el fármaco activo, se absorbe de una forma de dosificación y  está disponible en la circulación sistémica”.

En este tema vamos a tratar la biodisponibilidad partiendo de la absorción de un fármaco desde el tracto gastrointestinal y la cantidad que se encuentra disponible en la circulación sistémica. La forma de dosificación puede ser de cualquier tipo sólido o líquido de administración oral, incluido solución, suspensión, tableta, cápsula, polvo o elixir.

Estudio Experimental de la Biodisponibilidad.

De manera experimental la biodisponibilidad se define como el gráfico (curva) que relaciona la concentración de medicamento en el suero, o plasma en función del tiempo que está disponible hasta su eliminación total del organismo.

Los datos de biodisponibilidad se usan para determinar:

•  La cantidad o proporción de fármaco absorbido a partir de una formulación o forma de dosificación,
• La velocidad a la que se absorbió el fármaco,
• La duración de la presencia del fármaco en el fluido biológico o tejido correlacionado con la respuesta del paciente,
• La relación entre los niveles sanguíneos de los fármacos, la eficacia clínica y la toxicidad.

e  En el eje de las X se ubica el tiempo (h) que el medicamento está presenté en la circulación sistémica, mientras que en el eje de las Y  se ubica la concentración del medicamento administrado.

Una vez obtenida la curva se deben determinar tres aspectos importantes:

Altura de pico

La concentración de la altura de pico es la Cmax observada en el plasma sanguíneo o el suero después de una dosis del fármaco, indicando una pendiente cero, lo que significa que las velocidades de absorción y eliminación son iguales. Para formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas, la Cmax ocurre una sola vez, a un único tiempo, Tmax.

Tiempo Máximo (Tmax).

Este parámetro refleja la velocidad de absorción de una formulación, que determina el tiempo necesario para que la Concentracion Minima Efectiva (CME) sea alcanzado, y por lo tanto el inicio del efecto deseado. La velocidad de absorción también influye en el período durante el cual el fármaco entra en el torrente sanguíneo y por lo tanto afecta la duración en que el fármaco se mantiene en la sangre.

En resumen, los cambios en la tasa de absorción de fármacos cambian los valores de Cmax y Tmax con esta medición se ha determinado que cada producto tiene su propio ritmo característico de absorción.

Área bajo la curva (AUC).

El AUC de una gráfica de concentración-tiempo, se considera un representativo de la cantidad total de fármaco absorbido en la circulación tras la administración de una dosis única.

Gracias a estos datos obtenidos Experimentalmente se puede calcular, La fracción (F) (o biodisponibilidad) de un fármaco administrado por vía oral comparando el AUC de este con el obtenido después de la administración intravenosa.

F = (AUC)oral / (AUC)intravenoso

En la práctica, es raro que un fármaco sea completamente absorbido en la circulación después de administrado por vía oral. Como se ha indicado en temas anteriores, muchos fármacos experimentan un efecto de primer paso que da lugar a cierto grado de degradación metabólica antes de entrar en la circulación general. 

Además, los factores de formulación del producto, disolución, interacciones químicas y físicas con el contenido gastrointestinal, tiempo de vaciado gástrico, motilidad intestinal y otros limitan la absorción de una dosis administrada de un fármaco. Las concentraciones de dosis orales de muchos productos comerciales se basan en consideraciones de la proporción de la dosis administrada que se espera que sea absorbida y este disponible para su sitio de acción en la cantidad deseada en la  sangre para obtener una respuesta terapéutica.

Importancia de los estudios de biodisponibilidad.

Durante las etapas de desarrollo del producto de un producto farmacológico propuesto, los fabricantes farmacéuticos emplean estudios de biodisponibilidad para comparar diferentes formulaciones de la sustancia fármaco para determinar cuál permite el  mejor patrón de absorción.

Veamos un ejemplo tenemos la formulación A y B de un sólido oral. Las dos tienen la misma cantidad de principio activo y diferentes excipientes en su formulación.

Entonces la comparación de los estudios de biodisponibilidad de ambas formulaciones nos demuestran los siguientes datos.

CMT = concentración mínima tóxica que en el gráfico es 3.6 mcg/mL/h.

Cmax = 3.4 mcg/mL/h.  

CME = concentración mínima efectiva es igual a 2.0 mcg/mL.

También nos podemos a dar cuenta que la formulación B se absorbe en menos tiempo que la formulación A, y que en el lapso de aproximadamente una hora alcanza la dosis toxica de  4 mcg/mL/h en la dosis administrada.

La formulación A, administrada es más segura para el paciente, se demora más tiempo en ser absorbida y se mantiene por un lapso más largo de tiempo por encima del CME y llega a la concentración máxima de 3.4mcg/mL/h que alcanza en la circulación sistémica y está ubicada por debajo de la concentración mínima tóxica (CMT).

Como se indica en la Figura el AUC para la formulación A es de 34,4 μg/mL/h y para la formulación B es 34,4 μg/mL/h, esencialmente el mismo. Si dosis equivalentes de fármaco en diferentes formulaciones producen valores AUC diferentes, existen diferencias en el grado de absorción entre las formulaciones.

Los estudios de biodisponibilidad se utilizan para comparar la disponibilidad de principio activo en diferentes lotes de producción, diferentes formas de administración, o en las similares formas farmacéuticos producidas por distintas casas comerciales.

Que el fármaco tiene un rango terapéutico estrecho, y las concentraciones del fármaco en el paciente deben ajustarse cuidadosamente.

También estos estudios demuestran que el fármaco tiene baja solubilidad en agua y / o la velocidad de disolución de la forma de dosificación es lenta y que el  tamaño de partícula, la estructura cristalina y otros factores del fármaco pueden afectar a la disolución y biodisponibilidad y nos da pistas de que el producto farmacéutico contiene una proporción elevada de excipientes, principios activos, o el producto puede requerir excipientes para aumentar la absorción o contener excipientes que inhiben la absorción.

En otro tema más adelantes completaremos esta sección con lo relacionado a bioequivalecia y una rápida visión de lo referente a medicamento genéricos.

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ABSORCION ORAL DE FARMACOS: consideraciones referentes a la forma farmacéutica.

Como anteriormente se expuso la absorción oral de fármacos  se puede entender como un proceso que tienen dos enfoques muy relacionados:

•     Las características anatómicas y fisiológicas del paciente medicado.

•          Las características de las formas farmacéuticas administradas por esta vía

Recordemos:

“La respuesta de un principio farmacéutico activo se debe a una alteración en los procesos biológicos que estaban presentes antes de la administración del fármaco. La magnitud de la respuesta está relacionada con la concentración del fármaco alcanzada en el sitio de su acción luego, de la absorción”

En resumen para que un fármaco ejerza su efecto biológico, debe ser liberado de la forma farmacéutica en la que se administrado, transportado por los fluidos corporales, atravesar las barreras biológicas necesarias (membranas), escapar a la distribución generalizada en áreas no deseadas, soportar ataques metabólicos, penetrar  a una concentración adecuada en los sitios de acción, e interactuar de manera específica, causando una alteración de la función celular.

Así temenos que la constitución física y química de la sustancia farmacéutica activa especialmente su solubilidad lipídica, grado de ionización y tamaño molecular determina en gran medida su capacidad para llevar a cabo su actividad biológica sin olvidar y siempre tomar en cuenta que:

 “un fármaco puede alterar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) de otro fármaco especialmente en aquellos pacientes crónicos polimedicados”.

Los procesos a los que se somete los fármacos administrados por vía oral en este orden son: disolución, absorción, distribución, metabolismo y finalmente eliminación. 

Disolución y absorción.

En el largo recorrido que hace una forma farmacéutica para que tenga su efecto y finalmente sea eliminada de nuestro organismo.

Primero debe disolverse en el líquido en el sitio de absorción; así un fármaco administrado oralmente en forma de tableta o cápsula no puede ser absorbido hasta que las partículas de fármaco se disuelven por los fluidos en el tracto gastrointestinal.

Cuando la solubilidad de un fármaco depende de un medio ácido o básico, el fármaco se disuelve en el estómago o en los intestinos, según la naturaleza de su uso.

Al experimentar una disolución, las moléculas de fármaco en la superficie de la forma sólida administrada son las primeras en entrar en solución, creando una capa saturada de fármaco disuelto que envuelve la superficie de la forma farmacéutica administrada.

Esta capa de solución es la capa de difusión. A partir de esta las moléculas del fármaco pasan por todo el líquido disolvente y hacen contacto con las sucesivas membranas biológicas, produciendo la absorción.

Para hacernos una idea clara imaginemos como actúa una pastilla efervescente en agua. A medida que las moléculas de fármaco continúan dejando la capa de difusión, esta se va reponiendo continuamente hasta que por completo desaparece esta capa y por ende la forma farmacéutica administrada; tal cual como ocurre con el ejemplo propuesto.

Ahora aquí pueden ocurrir dos situaciones muy marcadas:

Que la velocidad a la que el fármaco se absorbe depende de su capacidad de atravesar múltiples membranas biológicas.
Que la velocidad de disolución de un fármaco se puede modificar de acuerdo a los objetivos terapéuticos buscados. Así la velocidad de disolución de una forma farmacéutica lenta se debe a las características fisicoquímicas del principio activo o la forma de dosificación administrada.

Lo que demuestra que  la disolución misma es una etapa limitante de la velocidad de absorción.

Pongamos un ejemplo:

Fármacos lentamente solubles como: la digoxina o el alendronato de sodio pueden no sólo ser absorbidos a una velocidad lenta; sino que pueden absorberse de manera  incompletamente  en algunos casos o no, debido a la limitación fisiológica y natural del tiempo que pueden permanecer dentro del estómago o del tracto intestinal.

Por lo tanto, los fármacos poco solubles o los fármacos mal formulados pueden ser absorbidos de manera incompleta y pasar inalterados fuera del sistema a través de las heces presentándose una falla terapéutica.

Como se manifestó en el tema anterior la oportunidad para la disolución y absorción del fármaco pueden verse afectados por los medicamentos administrados conjuntamente y por factores propios del individuo medicado.

Ciertos fármacos con propiedades anticolinérgicas, por ejemplo, diciclomina HCl y amitriptilina HCl, pueden retardar el vaciado gástrico que puede aumentar la tasa de absorción y destrucción de fármacos por el estómago y reducir la velocidad de absorción de fármacos que se absorben principalmente en el intestino delgado.

Alternativamente, los fármacos que mejoran la motilidad gástrica, por ejemplo, laxantes, pueden hacer que algunos fármacos se muevan a través del sistema gastrointestinal y pasen por su sitio de absorción a una velocidad tal que reduzca la cantidad de fármaco absorbido.

El envejecimiento también puede influir en la absorción gastrointestinal. En los ancianos, la acidez gástrica, el número de células absorbentes, el flujo sanguíneo intestinal, la tasa de vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal están todos disminuidos.

La disolución de una sustancia puede ser descrita por la ecuación modificada de Noyes-Whitney:

dc/dt = kS( C_s – C₁)

En donde:

dc/dt = grado de disolución

k = constante de velocidad de disolución

S = área superficial del solido en disolución

Cs = concentración de saturación del fármaco en la capa de difusión

C_{1 =}  concentración del fármaco en el medio de disolución con el tiempo (t)

La velocidad de disolución se rige por la velocidad de difusión de las moléculas de soluto a través de la capa de difusión en matriz de la solución. 

La ecuación revela que la velocidad de disolución de un fármaco puede aumentarse, aumentando el área superficial (reduciendo el tamaño de partícula) del fármaco.

Factores que aumenta la disolución de fármacos.

1. Un aumento de la velocidad de agitación del medio de disolución aumentará la velocidad de disolución. 
2. Una reducción de la viscosidad del disolvente empleado es otro medio para aumentar la velocidad de disolución de un fármaco.
3. Los cambios en el pH o la naturaleza del disolvente que influyen en la solubilidad del fármaco se pueden utilizar ventajosamente al aumentar la velocidad de disolución.

·       Las formulaciones efervescentes de tabletas de aspirina tamponadas utilizan algunos de estos principios para su ventaja. Los adyuvantes alcalinos en la tableta aumentan la solubilidad de la aspirina dentro de la capa de difusión, y la reacción del dióxido de carbono agita el sistema disolvente, es decir, los jugos gástricos.

Área de superficie.

Cuando se rompe una partícula de fármaco, se aumenta el área superficial total. Para sustancias farmacéuticas que son poco o lentamente solubles, esto generalmente da lugar a un aumento en la velocidad de disolución.

Se ha descrito un aumento de la respuesta terapéutica de los fármacos administrados por vía oral debido a un menor tamaño de las partículas de principio activo.

Para aumentar el área superficial, los fabricantes farmacéuticos usan frecuentemente polvos micronizados en sus productos sólidos, que son partículas de fármaco reducidas en tamaño hasta aproximadamente 5 μm y más pequeñas.  

Si existe diferencia notable entre dos productos farmacéuticos de la misma presentación, concentración y distinta casa comercial  hay que considerar que existirán diferentes velocidades y grados de absorción obtenibles a partir de fármacos elaborados con diversos tamaños de partícula, los productos con la misma sustancia farmacéutica, preparados por dos o más fabricantes farmacéuticos fiables pueden dar lugar a diferentes grados de respuesta terapéutica en el mismo individuo.

Debido a tales diferencias en la formulación de una serie de fármacos y productos farmacéuticos, es generalmente aconsejable que una persona continúe tomando la misma marca de medicamento, siempre que produzca el efecto terapéutico deseado.

Los pacientes crónicos estables que consumen  una misma marca de fármaco no deben cambiarse a otro a menos que sea necesario. Sin embargo, cuando ocurre este cambio, las concentraciones apropiadas de sangre o plasma del fármaco deben ser monitoreadas hasta que el paciente se estabilice con el nuevo producto.

Si a nivel nacional en las unidades de prestación de servicios de salud, adquirieran medicamentos de una misma marca o casa comercial principalmente para pacientes crónicos polimedicados se evitarían varios efectos adversos.   

Un tamaño de partícula menor da como resultado un aumento en el área superficial total de las partículas, mejora la penetración del agua en las mismas y aumenta las velocidades de disolución. Con fármacos poco solubles, se puede añadir un desintegrante a la formulación para asegurar una desintegración rápida del comprimido y liberación de las partículas.

Forma de las partículas farmacéuticas.

En los cálculos de disolución, se supone generalmente que la partícula de soluto ha conservado su forma geométrica. El tamaño de partícula y los estudios de distribución de tamaño de partícula son importante para fármacos que tienen baja solubilidad en agua.

Polimorfismo se refiere a la disposición de un fármaco en diversas formas cristalinas (polimorfos). Los polimorfos tienen la misma estructura química pero tienen propiedades físicas diferentes, tales como solubilidad, densidad, dureza y características de compresión. Algunos cristales polimórficos pueden tener una solubilidad acuosa mucho menor que las formas amorfas, haciendo que un producto sea absorbido de manera incompleta.

Los polimorfos que son metastables pueden convertirse a una forma más estable con el tiempo. Un cambio de forma de cristal puede causar problemas en la fabricación del producto.

Por ejemplo, un cambio en la estructura cristalina del fármaco puede provocar el agrietamiento en un comprimido o incluso impedir que una granulación se comprima en un comprimido que requiera reformulación del producto.

Dos sustancias antibióticas, la novobiocina y el palmitato de cloranfenicol, son esencialmente inactivas cuando se administran en forma cristalina, pero cuando se administran en forma amorfa, la absorción del tracto gastrointestinal procede rápidamente, con buena respuesta terapéutica.

En otros casos, se pueden usar formas cristalinas de fármacos debido a una mayor estabilidad que las formas amorfas correspondientes. Por ejemplo, las formas cristalinas de penicilina G como sal de potasio o sal de sodio son considerablemente más estables que las formas amorfas análogas. Así, en el trabajo de formulación sobre la penicilina G, las formas cristalinas son las preferidas y resultan en una excelente respuesta terapéutica.

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