Como anteriormente se expuso la absorción oral de
fármacos se puede entender como un
proceso que tienen dos enfoques muy relacionados:
- Las características anatómicas y fisiológicas del paciente medicado.
- Las características de las formas farmacéuticas administradas por esta vía
Recordemos:
“La respuesta de
un principio farmacéutico activo se debe a una alteración en los procesos
biológicos que estaban presentes antes de la administración del fármaco. La
magnitud de la respuesta está relacionada con la concentración del fármaco
alcanzada en el sitio de su acción luego, de la absorción”
En resumen para
que un fármaco ejerza su efecto biológico, debe ser liberado de la forma
farmacéutica en la que se administrado, transportado por los fluidos
corporales, atravesar las barreras biológicas necesarias (membranas), escapar a
la distribución generalizada en áreas no deseadas, soportar ataques
metabólicos, penetrar a una
concentración adecuada en los sitios de acción, e interactuar de manera
específica, causando una alteración de la función celular.
Así temenos que la constitución
física y química de la sustancia farmacéutica activa especialmente su
solubilidad lipídica, grado de ionización y tamaño molecular determina en gran
medida su capacidad para llevar a cabo su actividad biológica sin olvidar y
siempre tomar en cuenta que:
“un
fármaco puede alterar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación
(ADME) de otro fármaco especialmente en aquellos pacientes crónicos
polimedicados”.
Los procesos a los que se somete los fármacos
administrados por vía oral en este orden son: disolución, absorción,
distribución, metabolismo y finalmente eliminación.
Disolución
y absorción.
En el largo recorrido que hace una forma
farmacéutica para que tenga su efecto y finalmente sea eliminada de nuestro
organismo.
Primero
debe disolverse en el líquido en el sitio de absorción; así un fármaco
administrado oralmente en forma de tableta o cápsula no puede ser absorbido
hasta que las partículas de fármaco se disuelven por los fluidos en el tracto gastrointestinal.
Cuando
la solubilidad de un fármaco depende de un medio ácido o básico, el fármaco se
disuelve en el estómago o en los intestinos, según la naturaleza de su uso.
Al
experimentar una disolución, las moléculas de fármaco en la superficie de la
forma sólida administrada son las primeras en entrar en solución, creando una
capa saturada de fármaco disuelto que envuelve la superficie de la forma
farmacéutica administrada.
Esta
capa de solución es la capa de difusión. A partir de esta las moléculas del
fármaco pasan por todo el líquido disolvente y hacen contacto con las sucesivas
membranas biológicas, produciendo la absorción.
Para
hacernos una idea clara imaginemos como actúa una pastilla efervescente en
agua. A medida que las moléculas de fármaco continúan dejando la capa de
difusión, esta se va reponiendo continuamente hasta que por completo desaparece
esta capa y por ende la forma farmacéutica administrada; tal cual como ocurre
con el ejemplo propuesto.
Ahora
aquí pueden ocurrir dos situaciones muy marcadas:
Que la velocidad de disolución de un fármaco se puede modificar de acuerdo a los objetivos terapéuticos buscados. Así la velocidad de disolución de una forma farmacéutica lenta se debe a las características fisicoquímicas del principio activo o la forma de dosificación administrada.
Lo
que demuestra que la disolución misma es
una etapa limitante de la velocidad de absorción.
Pongamos un
ejemplo:
Fármacos
lentamente solubles como: la digoxina o el alendronato de sodio pueden no sólo
ser absorbidos a una velocidad lenta; sino que pueden absorberse de manera incompletamente en algunos casos o no, debido a la limitación fisiológica
y natural del tiempo que pueden permanecer dentro del estómago o del tracto
intestinal.
Por lo tanto, los
fármacos poco solubles o los fármacos mal formulados pueden ser absorbidos de
manera incompleta y pasar inalterados fuera del sistema a través de las heces
presentándose una falla terapéutica.
Como se manifestó
en el tema anterior la oportunidad para la disolución y absorción del fármaco pueden
verse afectados por los medicamentos administrados conjuntamente y por factores
propios del individuo medicado.
Ciertos fármacos
con propiedades anticolinérgicas, por ejemplo, diciclomina HCl y amitriptilina
HCl, pueden retardar el vaciado gástrico que puede aumentar la tasa de
absorción y destrucción de fármacos por el estómago y reducir la velocidad de
absorción de fármacos que se absorben principalmente en el intestino delgado.
Alternativamente,
los fármacos que mejoran la motilidad gástrica, por ejemplo, laxantes, pueden
hacer que algunos fármacos se muevan a través del sistema gastrointestinal y
pasen por su sitio de absorción a una velocidad tal que reduzca la cantidad de
fármaco absorbido.
El envejecimiento
también puede influir en la absorción gastrointestinal. En los ancianos,
la acidez gástrica, el número de células absorbentes, el flujo sanguíneo
intestinal, la tasa de vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal están
todos disminuidos.
La disolución de
una sustancia puede ser descrita por la ecuación modificada de Noyes-Whitney:
dc/dt =
kS( Cs – C1)
En
donde:
dc/dt =
grado de disolución
k
= constante de velocidad de disolución
S
= área superficial del solido en disolución
Cs
= concentración de saturación del fármaco en la capa de difusión
C1
= concentración del fármaco en el medio
de disolución con el tiempo (t)
La
velocidad de disolución se rige por la velocidad de difusión de las moléculas
de soluto a través de la capa de difusión en matriz de la solución.
La ecuación
revela que la velocidad de disolución
de un fármaco puede aumentarse, aumentando
el área superficial (reduciendo el tamaño de partícula) del fármaco.
Factores
que aumenta la disolución de fármacos.
- Un aumento de la velocidad de agitación del medio de disolución aumentará la velocidad de disolución.
- Una reducción de la viscosidad del disolvente empleado es otro medio para aumentar la velocidad de disolución de un fármaco.
- Los cambios en el pH o la naturaleza del disolvente que influyen en la solubilidad del fármaco se pueden utilizar ventajosamente al aumentar la velocidad de disolución.
· Las
formulaciones efervescentes de tabletas de aspirina tamponadas utilizan algunos
de estos principios para su ventaja. Los adyuvantes alcalinos en la tableta
aumentan la solubilidad de la aspirina dentro de la capa de difusión, y la reacción
del dióxido de carbono agita el sistema disolvente, es decir, los jugos
gástricos.
Área de
superficie.
Cuando
se rompe una partícula de fármaco, se aumenta el área superficial total. Para
sustancias farmacéuticas que son poco o lentamente solubles, esto generalmente
da lugar a un aumento en la velocidad de disolución.
Se ha descrito un aumento de la
respuesta terapéutica de los fármacos administrados por vía oral debido a un
menor tamaño de las partículas de principio activo.
Para
aumentar el área superficial, los fabricantes farmacéuticos usan frecuentemente
polvos micronizados en sus productos sólidos, que son partículas de fármaco
reducidas en tamaño hasta aproximadamente 5 μm y más pequeñas.
Si existe diferencia notable entre dos
productos farmacéuticos de la misma presentación, concentración y distinta casa
comercial hay que considerar que existirán diferentes velocidades y grados de
absorción obtenibles a partir de fármacos elaborados con diversos tamaños de
partícula, los productos con la misma
sustancia farmacéutica, preparados por dos o más fabricantes farmacéuticos
fiables pueden dar lugar a diferentes grados de respuesta terapéutica en el
mismo individuo.
Debido
a tales diferencias en la formulación de una serie de fármacos y productos
farmacéuticos, es generalmente aconsejable que una persona continúe tomando la
misma marca de medicamento, siempre que produzca el efecto terapéutico deseado.
Los pacientes crónicos
estables que consumen una misma marca de
fármaco no deben cambiarse a otro a menos que sea necesario. Sin embargo,
cuando ocurre este cambio, las concentraciones apropiadas de sangre o plasma
del fármaco deben ser monitoreadas hasta que el paciente se estabilice con el
nuevo producto.
Si
a nivel nacional en las unidades de prestación de servicios de salud, adquirieran
medicamentos de una misma marca o casa comercial principalmente para pacientes crónicos
polimedicados se evitarían varios efectos adversos.
Un
tamaño de partícula menor da como resultado un aumento en el área superficial
total de las partículas, mejora la penetración del agua en las mismas y aumenta
las velocidades de disolución. Con fármacos poco solubles, se puede añadir un
desintegrante a la formulación para asegurar una desintegración rápida del
comprimido y liberación de las partículas.
Forma de las partículas
farmacéuticas.
En
los cálculos de disolución, se supone generalmente que la partícula de soluto
ha conservado su forma geométrica. El tamaño de partícula y los estudios de
distribución de tamaño de partícula son importante para fármacos que tienen baja
solubilidad en agua.
Polimorfismo
se refiere a la disposición de un fármaco en diversas formas cristalinas
(polimorfos). Los polimorfos tienen la misma estructura química pero tienen
propiedades físicas diferentes, tales como solubilidad, densidad, dureza y
características de compresión. Algunos cristales polimórficos pueden tener una
solubilidad acuosa mucho menor que las formas amorfas, haciendo que un producto
sea absorbido de manera incompleta.
Los
polimorfos que son metastables pueden convertirse a una forma más estable con
el tiempo. Un cambio de forma de cristal puede causar problemas en la
fabricación del producto.
Por
ejemplo, un cambio en la estructura cristalina del fármaco puede provocar el
agrietamiento en un comprimido o incluso impedir que una granulación se
comprima en un comprimido que requiera reformulación del producto.
Dos
sustancias antibióticas, la novobiocina y el palmitato de cloranfenicol, son
esencialmente inactivas cuando se administran en forma cristalina, pero cuando
se administran en forma amorfa, la absorción del tracto gastrointestinal
procede rápidamente, con buena respuesta terapéutica.
En
otros casos, se pueden usar formas cristalinas de fármacos debido a una mayor
estabilidad que las formas amorfas correspondientes. Por ejemplo, las formas
cristalinas de penicilina G como sal de potasio o sal de sodio son considerablemente
más estables que las formas amorfas análogas. Así, en el trabajo de formulación
sobre la penicilina G, las formas cristalinas son las preferidas y resultan en
una excelente respuesta terapéutica.
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