La biodisponibilidad
para el sistema biológico de un producto farmacéutico es parte integral de los objetivos del diseño de la forma de
dosificación y primordial para la eficacia del medicamento.
El estudio de la biodisponibilidad
de un fármaco depende de la absorción o entrada del fármaco a la circulación sistémica, y es necesario estudiar el perfil farmacocinético del fármaco, de sus metabólitos en función del tiempo en una muestra apropiada de un sistema biológico, por ejemplo sangre, plasma, orina.
Desde este punto de vista se toma
en consideración que la biodisponibilidad del 100% es para aquellos medicamentos que se administran por vía intravenosa,
aquí la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica es igual a la
dosis total administrada.
El concepto de biodisponibilidad
para su estudio está habitualmente relacionado principalmente con aquellos medicamentos
que se administran por vía oral, y que
para ejercer su efecto sufren modificaciones en el tracto gastrointestinal
influenciado por consideraciones anatómicas y fisiológicas del paciente
medicado, y de las propiedades físico-químicas del ingrediente farmacéutico
activo, su forma farmacéutica administrada. Que ya fueron tratadas en temas
anteriores.
Los estudios de biodisponibilidad también puede referirse a la absorción de un fármaco administrado
por otras vías, tales como inyección intramuscular (IM), parches transdérmicos,
ungüentos y otras preparaciones tópicas, e implantes, que también requieren absorción
antes de alcanzar la circulación sistémica.
Una vez entregada esta pequeña
introducción empecemos.
La biodisponibilidad según la FDA está definida como:
-"La tasa y el grado en que el ingrediente activo
o parte del mismo se absorbe a partir de un fármaco y está disponible en el sitio
de acción".-
Esta definición hace
referencia de manera implícita al receptor como el sitio de acción, pero
desde mi punto de vista es difícil medir que cantidad de principio activo y cuántos
en cantidad numérica receptores están reaccionando con el mismo.
Una definición más práctica y
fácil de interpretar es la que se da a continuación:
"La
biodisponibilidad se define más comúnmente como la velocidad y el grado en que el fármaco activo,
se absorbe de una forma de dosificación y está disponible en la circulación sistémica”.
En este tema vamos a tratar la
biodisponibilidad partiendo de la absorción de un fármaco desde el tracto
gastrointestinal y la cantidad que se encuentra disponible en la circulación sistémica.
La forma de dosificación puede ser de cualquier tipo sólido o líquido de
administración oral, incluido solución, suspensión, tableta, cápsula, polvo o elixir.
Estudio Experimental de la
Biodisponibilidad.
De manera experimental la
biodisponibilidad se define como el gráfico (curva) que relaciona la concentración de
medicamento en el suero, o plasma en función del tiempo que está disponible
hasta su eliminación total del organismo.
Los datos de biodisponibilidad
se usan para determinar:
- La cantidad o proporción de fármaco absorbido a partir de una formulación o forma de dosificación,
- La velocidad a la que se absorbió el fármaco,
- La duración de la presencia del fármaco en el fluido biológico o tejido correlacionado con la respuesta del paciente,
- La relación entre los niveles sanguíneos de los fármacos, la eficacia clínica y la toxicidad.
e En el eje de las X se ubica el
tiempo (h) que el medicamento está presenté en la circulación sistémica, mientras
que en el eje de las Y se ubica la
concentración del medicamento administrado.
Una vez obtenida la curva se
deben determinar tres aspectos importantes:
Altura de pico
La concentración de la altura de
pico es la Cmax observada en el plasma
sanguíneo o el suero después de una dosis del fármaco, indicando una pendiente cero, lo que significa que
las velocidades de absorción y eliminación
son iguales. Para formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos
y cápsulas, la Cmax ocurre una sola vez, a un único tiempo, Tmax.
Tiempo Máximo (Tmax).
Este parámetro refleja la velocidad
de absorción de una formulación, que determina el tiempo necesario para que la Concentracion Minima Efectiva (CME) sea alcanzado, y por lo tanto el inicio del efecto deseado. La velocidad de absorción
también influye en el período durante el cual el fármaco entra en el torrente sanguíneo
y por lo tanto afecta la duración en que el fármaco se mantiene en la sangre.
En resumen, los cambios en la tasa
de absorción de fármacos cambian los valores de Cmax y Tmax con esta medición se
ha determinado que cada producto tiene su propio ritmo característico de absorción.
Área bajo la curva (AUC).
El AUC de una gráfica de concentración-tiempo,
se considera un representativo de la cantidad total de fármaco absorbido en la circulación
tras la administración de una dosis única.
Gracias a estos datos
obtenidos Experimentalmente se puede calcular, La fracción (F) (o biodisponibilidad)
de un fármaco administrado por vía oral comparando el AUC de
este con el obtenido después de la administración intravenosa.
F = (AUC)oral / (AUC)intravenoso
En la práctica, es raro que un
fármaco sea completamente absorbido en la circulación después de administrado por
vía oral. Como se ha indicado en temas anteriores, muchos fármacos experimentan
un efecto de primer paso que da lugar a cierto grado de degradación metabólica antes
de entrar en la circulación general.
Además, los factores de formulación del producto,
disolución, interacciones químicas y físicas con el contenido gastrointestinal,
tiempo de vaciado gástrico, motilidad intestinal y otros limitan la absorción de
una dosis administrada de un fármaco. Las concentraciones de dosis orales de muchos
productos comerciales se basan en consideraciones de la proporción de la dosis administrada
que se espera que sea absorbida y este disponible para su sitio de acción en la
cantidad deseada en la sangre para
obtener una respuesta terapéutica.
Importancia de los estudios de
biodisponibilidad.
Durante las etapas de desarrollo
del producto de un producto farmacológico propuesto, los fabricantes farmacéuticos
emplean estudios de biodisponibilidad para comparar diferentes formulaciones de
la sustancia fármaco para determinar cuál permite el mejor patrón de absorción.
Veamos un ejemplo tenemos la formulación
A y B de un sólido oral. Las dos tienen la misma cantidad de principio activo y
diferentes excipientes en su formulación.
Entonces la comparación de los
estudios de biodisponibilidad de ambas formulaciones nos demuestran los siguientes
datos.
CMT = concentración mínima tóxica
que en el gráfico es 3.6 mcg/mL/h.
Cmax = 3.4 mcg/mL/h.
CME = concentración mínima
efectiva es igual a 2.0 mcg/mL.
También nos podemos a dar cuenta que la formulación B se absorbe en menos tiempo que la formulación A, y que en el lapso de aproximadamente una hora alcanza la dosis toxica de 4 mcg/mL/h en la dosis administrada.
La formulación A, administrada
es más segura para el paciente, se demora más tiempo en ser absorbida y se
mantiene por un lapso más largo de tiempo por encima del CME y llega a la
concentración máxima de 3.4mcg/mL/h que alcanza en la circulación sistémica y está
ubicada por debajo de la concentración mínima tóxica (CMT).
Como se indica en la Figura el
AUC para la formulación A es de 34,4 μg/mL/h y para la formulación B es 34,4 μg/mL/h,
esencialmente el mismo. Si dosis equivalentes de fármaco en diferentes
formulaciones producen valores AUC diferentes, existen diferencias en el grado
de absorción entre las formulaciones.
Los estudios de
biodisponibilidad se utilizan para comparar la disponibilidad de principio
activo en diferentes lotes de producción, diferentes formas de administración,
o en las similares formas farmacéuticos producidas por distintas casas
comerciales.
Que el fármaco tiene un rango terapéutico
estrecho, y las concentraciones del fármaco en el paciente deben ajustarse cuidadosamente.
También estos estudios demuestran
que el fármaco tiene baja solubilidad en agua y / o la velocidad de disolución de
la forma de dosificación es lenta y que el tamaño de partícula, la estructura cristalina y
otros factores del fármaco pueden afectar a la disolución y biodisponibilidad y
nos da pistas de que el producto farmacéutico contiene una proporción elevada de
excipientes, principios activos, o el producto puede requerir excipientes para aumentar
la absorción o contener excipientes que inhiben la absorción.
En otro tema más adelantes completaremos
esta sección con lo relacionado a bioequivalecia y una rápida visión de lo
referente a medicamento genéricos.
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