BIOEQUIVALENCIA

Desde el punto de vista práctica la bioequivalencia se "podría" definir como la igualdad de absorción y biodisponibilidad  de un principio activo a la misma concentración en la misma presentación pero de distinta casa comercial o nominación (genérico, de marca)

La bioequivalecia entre dos productos de manera ideal se puede definir como: Dos formas de dosificación que no difieren significativamente en su tasa y extensión de absorción.

La velocidad y el grado en que un fármaco de una forma de dosificación está disponible para la absorción biológica o su uso dependen en gran medida de los materiales en la formulación y del método de fabricación, y sucede que:

1. Fármacos de la misma casa comercial y formulado en distintas formas de dosificación poseen biodisponibilidad distinta que determina el grado de eficacia y eficiencia terapéutica  
2. Por otro lado lo más común que sucede, es que dos comprimidos de la misma concentración, aparentemente idénticos o equivalentes farmacéuticos son diferentes en excipientes y métodos de fabricación.

Lo que podría determinar que en las dos perspectivas variaran ampliamente la biodisponibilidad en el efecto terapéutico esperado, y que  pueden determinar en la aparición de RAM (Reacciones Adversas de Medicamentos) que afectan directamente la calidad de vida de pacientes polimedicados.

Los equivalentes farmacéuticos contienen cantidades idénticas de ingrediente farmacéutico activo, pero  no contienen los mismos ingredientes inactivos, sin embargo deben cumplir con el mismo patrón de actividad, fuerza, calidad, pureza, incluyendo  potencia, y cuando proceda la uniformidad del contenido,  tiempos de desintegración y/o velocidades de disolución determinadas en la USP.

Siendo las formas farmacéuticas sólidas las más extendidas para el consumo con y sin prescripción médica u OTC. La USP determina requisitos para la disolución de capsulas y comprimidos que son parte integral de los estudios de biodisponibilidad.

 

Según la USP, la biodisponibilidad significativa y los problemas de bioequivalencia que pueden revelarse mediante pruebas de disolución que puede ser determinadas por uno o más de los siguientes factores:

•  Tamaño de partícula del fármaco.   
•  Cantidades excesivas de un excipiente como por ejemplo: lubricantes. 
•  Materiales de revestimiento 
• Inadecuados  desintegrantes de tabletas o cápsulas.

Mediante estudios realizados no solo se ha demostrado que la bioequivalencia existe en productos de diferentes fabricantes; sino que también se han producido variaciones en la biodisponibilidad de diferentes lotes de productos farmacéuticos del mismo fabricante. Variaciones en la biodisponibilidad de ciertos fármacos han dado lugar a varios fracasos terapéuticos en pacientes que tomaron dos fármacos no equivalentes durante su tratamiento.

¿PERO QUÉ SON PRODUCTOS FARMACÉUTICOS BIOEQUIVALENTES?

Según la FDA los productos farmacéuticos bioequivalentes son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuya velocidad y extensión de absorción no muestran una diferencia significativa cuando se administran a la misma dosis molar del  grupo terapéutico en condiciones experimentales similares, ya sea en dosis única o dosis múltiple.

Alternativa farmaceutica. Se denominan a aquellos productos farmacéuticos que contienen un grupo terapéutico idéntico o su precursor pero no necesariamente en la misma cantidad, forma de dosificación, o como  sal o éster.

Algunos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas pueden ser equivalentes en el grado de su absorción pero no en su velocidad de absorción y, sin embargo, pueden considerarse bioequivalentes dichas diferencias en la velocidad de absorción son intencionales y se reflejan en el etiquetado tal como sucede con los sólidos orales de liberación modificada.

Equivalentes terapéuticos. Términos usados para denominar equivalentes farmacéuticos que esencialmente proporcionan el mismo efecto terapéutico cuando se administra a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación.

Estudios de Bioequivalencia. Los estudios de bioequivalencia usualmente se realizan usando un diseño de cruce en el que cada sujeto recibe cada una de las formas de dosificación de prueba. Se supone que el estado fisiológico del sujeto no cambia significativamente durante la duración del estudio.

Estudio de Diseño Cruzado.

Intervienen de 12 a 24 individuos cuidadosamente emparejados (generalmente hombres sanos de 18 a 40 años y con altura y peso similares) se administra ambos productos bajo condiciones de ayuno que esencialmente sirve como su propio control.

Para evitar el sesgo de resultados en la prueba, a cada sujeto se le asigna aleatoriamente uno de los dos productos para la primera fase del estudio.

Una vez que se administra el primer producto asignado, se extraen muestras de sangre o plasma de los sujetos en tiempos predeterminados y se analizan para el resto de fármaco activo y sus metabolitos en función del tiempo. 

El mismo procedimiento se repite (crossover) con el segundo producto después de un intervalo apropiado, y en el que se asegura que no hay fármaco residual del primer producto administrado y  que altere artificialmente los resultados de la prueba de la segunda producto. 

Posteriormente, los datos de la población de pacientes se tabulan y los parámetros utilizados para evaluar y comparar la biodisponibilidad son Cmax, Tmax Y AUC que se analizan con procedimientos estadísticos.

Las diferencias inherentes en cada individuo dan como resultado diferentes patrones de absorción, metabolismo y excreción del fármaco. Estas diferencias también deben ser analizadas estadísticamente para separarlas de los factores de biodisponibilidad relacionados con los productos

 A continuación presentamos el siguiente gráfico para darnos una idea de lo que puede suceder en este tipo de estudios.

Curva concentración-tiempo en suero que muestra las concentraciones máximas, tiempos máximos y áreas bajo las curvas (AUC) para cantidades iguales de fármacos de tres formulaciones diferentes después de administrados por vía oral. (Cortesía de D. I. Chodos y A. R. Disanto, Upjohn.) 

Según la FDA, un fármaco genérico se considera bioequivalente si la tasa y el grado de absorción no muestran una diferencia significativa con respecto al fármaco de marca cuando se administra  la misma dosis molar del ingrediente terapéutico en las mismas condiciones experimentales.

En el diseño y la evaluación de la bioequivalencia, la FDA emplea la regla 80/20, que requiere que un estudio sea lo suficientemente grande como para proporcionar una probabilidad del 80% para detectar una diferencia de 20% en la biodisponibilidad media.

La FDA recomienda la sustitución genérica sólo entre los productos que ha evaluado para ser terapéuticamente equivalente.

En estudios de bioequivalencia a más de las características físicas y anatómicas de los pacientes también se debe tomar en cuenta  variables que pueden contribuir a las diferencias entre formas farmacéuticas.

Por ejemplo, en la fabricación de un comprimido pueden utilizarse diferentes excipientes como: agentes desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes, saborizantes y material de recubrimiento. 

El tamaño de partícula o forma cristalina del ingrediente activo farmacéutico puede variar entre las formulaciones. El comprimido puede variar en forma, tamaño y dureza, dependiendo de los punzones, matrices y fuerzas de compresión usadas en el proceso.