Siguiendo con el tema de la relación de la biofarmacia con el diseño de fármacos hoy abordaremos de manera mas detallada algunas consideraciones que se tienen que tomar en cuenta para el diseño de formas farmacéuticas.
Los
fármacos se administran a los pacientes como formas farmacéutica fabricadas, en
estas tres palabras incluyen toda la gama y arsenal farmacéutico que hasta el momento conocemos
bien y también todas aquellas formas farmacéuticas que están en investigación o
en proceso de desarrollo como el sistema de liberación oral modificado matricial.
Si
tomamos en consideración que cada vía de administración presenta consideraciones
biofarmaceuticas propias para la formulación, diseño, y fabricación de fármacos
y que el profundo conocimiento de estás es importante a la hora de evaluar y
adquirir medicamentos para la uso interno y externo del hospital.
Pero
la pregunta que de manera implícita está siempre presente en nuestra gestión y como
especialistas en medicamentos es: ¿ Qué es lo que buscamos de un fármaco?. Y
la respuesta que se da por parte de Frigerio, A. y Bodega, F. en en un artículo
publicado en 1997 y en el que se refiere a la búsqueda constante de nuevas
formas farmacéuticas.
“modificando tiempos y tipos de
liberación de los medicamentos, donde se aumente su eficacia y, a la vez,
reducir la dosis de principio activo”.
Con
esta perspectiva se toma en cuenta que el sitio de absorción de un medicamento
hacia la circulación sistémica está en función de la anatomía del paciente,
fisiología del sitio de absorción y propiedades fisicoquímicas del fármaco;
cuando se diseñan formas farmacéutica de administración oral a más de estas
consideraciones también se toman en cuenta el contenido gastrointestinal.
Haciendo
una elección cuidadosa de la vía de administración y el diseño adecuado del fármaco,
la biodisponibilidad del principio activo se puede variar la absorción sistémica
de rápida y completa a lenta y constante, los procesos fisiológicos de distribución
y eliminación no están influenciados por la formulación especifica del fármaco.
Sin embargo la velocidad de liberación de la forma farmacéutica, y velocidad de
absorción en el sitio de administración son los que determinan inicio,
intensidad, y duración del efecto terapéutico del medicamento.
Una de las formas farmacéuticas
ampliamente estudiada son las administradas por vía oral debido a que para alcanzar
la circulación sistemica sigue una serie rápida de procesos, así para sólidos
orales de liberación inmediata la velocidad del proceso esta influenciada por:
1.
Desintegración del producto farmacéutico y posterior
liberación del fármaco.
2. Disolución del fármaco en un medio acuoso
3. Absorción a través de la membrana para alcanzar la circulación
sistemática
En este proceso cinético la velocidad a la que el fármaco
alcanza el sistema circulatorio es el paso más lento de la secuencia, por lo tanto es el paso limitante. Excepto en el caso de productos de
liberación controlada.
Para fármacos que tienen una solubilidad acuosa muy
pobre, la velocidad a la que se disuelve el fármaco es a menudo la etapa más lenta, y por lo tanto
ejerce un efecto limitante sobre la biodisponibilidad
del fármaco; por otro lado formas farmacéuticas que tengan una alta solubilidad
acuosa de disolución rápida, la velocidad a la que el fármaco atraviesa las
membranas celulares es la etapa más lenta o limitante.
En este punto vamos a tratar los factores fisiológicos que
afectan la absorción de los fármacos y empezamos con el paso del principio
activo a través de la membrana celular la primera barrera que tienen que vencer
un fármaco luego de liberado y disuelto en el sitio extracelular acuoso es el paso a través de membranas que le
permitan llegar a la circulación general.
La permeabilidad de un fármaco
desde el sitio de absorción a la circulación sistémica está íntimamente
relacionada con la estructura molecular del fármaco y las propiedades físicas y
bioquímicas de las membranas celulares. La
absorción transcelular es el proceso de movimiento del fármaco a través de una
célula y se realiza probablemente por una mezcla de mecanismo que implica uno o
más procesos entre los cuales tenemos:
Difusión Pasiva.
La difusión pasiva es el proceso mediante el cual las
moléculas se difunden espontáneamente desde una región de mayor concentración a
una región de menor concentración sin gasto de energía.
El flujo es la tasa
de transferencia de fármacos de un lado a otro de la membrana celular y se
puede representar por un vector en forma
de flecha que muestra su dirección. La difusión pasiva es el principal proceso
transmembrana para la mayoría de los fármacos. La fuerza motriz que permite la
difusión pasiva es la diferencia en las concentraciones de fármaco en cada lado
de la membrana celular.
De acuerdo con la
Ley de difusión de Fick, las moléculas de fármaco administradas por via oral se
difunden desde una región de alta concentración hasta una región de baja
concentración de fármaco.
dQ/dt =[DKA/h ](CGI - CP)
Donde:
dQ/dt = grado de difusión. h = grosor de la membrana
celular
D =coeficiente de difusión.
K =coeficiente de partición
A =área de superficie de la membrana celular.
(CGI - CP) = diferencia entre la
concentración gastrointestinal con la plasmática del fármaco.
Como se muestra en
la Ley de Fick de Difusión, la solubilidad lipídica del fármaco, el área
superficial y el grosor de la membrana influyen en la velocidad de difusión
pasiva de fármacos. El área superficial de la membrana a través de la cual se
absorbe el principio activo influye directamente en la velocidad de absorción
del fármaco. El espesor de la membrana h, es constante en el sitio de absorción
pero puede ser alterado por enfermedad. El
coeficiente de reparto K, representa el
reparto de lípido-agua de un fármaco.
Los fármacos
administrados por vía oral se pueden absorber en la mayoría de las áreas del
tracto gastrointestinal. Sin embargo, la zona duodenal del intestino delgado
muestra la absorción más rápida del fármaco debido a características anatómicas
tales como vellosidades y microvellosidades, que proporcionan una gran
superficie.
Los fármacos
generalmente se difunden muy rápidamente en los tejidos a través de las membranas
celulares capilares de los compartimentos vasculares. En el cerebro, los
capilares están densamente forrados con células gliales que crean una barrera
lipídica más gruesa (barrera hematoencefálica) que hace que un fármaco se
difunda más lentamente en el cerebro. En ciertos estados de enfermedad (por
ejemplo, meningitis), las membranas celulares pueden ser disgregadas o volverse
más permeables a la difusión del fármaco.
Para electrólitos débiles (Es decir, ácidos débiles,
bases), el grado de ionización influye en
la solubilidad y velocidad de
transporte del fármaco. Los fármacos ionizados son más solubles en agua, que
los fármacos no ionizados que son más solubles en lípidos. El grado de
ionización de un electrólito débil depende del pKa del fármaco y del pH del
medio en el que se disuelve el fármaco.
Por ejemplo:
- un ácido débil: ácido salicílico debe ser
absorbido rápidamente desde el estómago (pH 1,2) debido a un gradiente de
concentración favorable del fármaco no ionizado (más soluble en lípidos)
desde el estómago a la sangre, porque prácticamente todo el fármaco en el
compartimiento sanguíneo se disocia (ionizado) a pH 7,4.
- Una base débil: quinidina está altamente
ionizada en pH ácido y es mal absorbida desde el estómago. Aunque muchos
fármacos obedecen al pH, en la práctica, el principal sitio de absorción
de la mayoría de los fármacos suele estar en el intestino delgado
(duodeno) debido a la presencia de una gran superficie y un alto flujo
sanguíneo.
La concentración de fármaco en cada lado de una membrana está influenciada por la
afinidad del fármaco a un componente del tejido, que evita que el fármaco se
mueva libremente de nuevo a través de la misma. Por ejemplo, un fármaco que se
une a proteínas plasmaticas o tejido hace que se concentre en esa región.
- Dicumarol y sulfonamidas se unen fuertemente a las proteínas
plasmáticas;
- Clordano, un insecticida prohibido, soluble en lípidos, se divide y se
concentra en el tejido adiposo.
- Tetraciclina forma un complejo con calcio y se concentra en los huesos
y dientes.
Transporte activo.
El transporte
activo es un proceso transmembrana mediado por un portador que es importante
para la absorción GI de algunos fármacos y también está implicado en la
secreción renal y biliar de muchos fármacos y metabólitos. Un vehículo se une
al fármaco para formar un complejo portador-fármaco que transporta a través de
la membrana y luego disocia el fármaco en el otro lado de la membrana.
El transporte
activo es un sistema donde hay consumo de energía caracterizado por el
transporte de fármaco frente a un gradiente de concentración, es decir, desde
regiones de concentraciones bajas de fármaco hasta regiones de altas
concentraciones.
Un fármaco puede ser
transportado activamente si su estructura molecular se asemeja estructuralmente a un sustrato
natural que se transporta activamente. A través de este procedimiento se
absorben unos pocos fármacos insolubles en lípidos que se asemejan a metabólitos
fisiológicos naturales del tracto GI.
“Los fármacos de estructura similar pueden competir por
los sitios de absorción en el vehículo. Debido a que sólo está disponible una
cierta cantidad, los sitios de unión en el vehículo pueden saturarse a altas
concentraciones de fármaco. En contraste, la difusión pasiva no es saturable”.
Difusión facilitada.
La difusión
facilitada es un sistema de transporte mediado por vehículo que no requieren
gasto de energía y en el que el fármaco se mueve a lo largo de un gradiente de
concentración (es decir, se mueve de una región de alta concentración de
fármaco a una región de baja concentración de fármaco).
La difusión facilitada
es saturable, estructuralmente selectiva para el fármaco y muestra cinética de
competición para fármacos de estructura similar. La difusión facilitada parece
desempeñar un papel muy secundario en la absorción de fármacos.
Transporte
Intestinal Mediado por Portador.
Varios sistemas
mediados por los transportadores están
presentes en el borde del cepillo intestinal y la membrana basolateral para la
absorción de iones específicos y nutrientes esenciales para el cuerpo. Muchos
fármacos son absorbidos por estos portadores debido a la similitud estructural
con sustratos naturales. Una proteína transmembrana intestinal, la
P-Glicoproteína (P-Gp) parece reducir la permeabilidad aparente de las células
epiteliales intestinales desde la luz a la sangre para diversos fármacos
lipófilos o citotóxicos. Otros transportadores están presentes en los
intestinos. Por ejemplo, muchas cefalosporinas orales se absorben a través del
transportador de aminoácidos.
Transporte
vesicular
El transporte
vesicular es el proceso de envolver partículas o materiales disueltos por la
célula. La pinocitosis se refiere a la absorción de pequeños solutos o fluidos,
mientras que la fagocitosis se refiere a la absorción de partículas más grandes
o macromoléculas generalmente por los macrófagos.
La endocitosis y la
exocitosis son los procesos de mover macromoléculas dentro y fuera de una
célula, respectivamente. Durante la pinocitosis o la fagocitosis, la membrana
celular invagina para rodear el material y, a continuación, envuelve el
material en la célula. Posteriormente, la membrana celular que contiene el
material forma una vesícula o vacuola dentro de la célula. El transporte
vesicular es el proceso propuesto para la absorción de la vacuna polio administrada por vía oral y varias proteínas grandes.
Un ejemplo de exocitosis
es el transporte de una proteína tal como insulina de las células productoras
de insulina del páncreas al espacio extracelular. Las moléculas de insulina se
envasan primero en vesículas intracelulares, que luego se fusionan con la
membrana plasmática para liberar la insulina fuera de la célula.
No hay comentarios.:
Publicar un comentario